Mariana Di Girolamo se inició en el mundo de la interpretación en Santiago de Chile, su ciudad natal, en la Pontificia Universidad Católica.
Su primer papel protagonista lo obtuvo en 2017 en la serie Perdona nuestros pecados, creada por Pablo Illanes; a la que le siguió Río oscuro, creada por Víctor Carrasco. En 2020 protagonizó La Jauría, de Amazon Prime Video.
En relación al cine, debutó en 2016 en el filme Aquí no ha pasado nada. Recientemente, ha protagonizado las películas La Verónica, de Leonardo Medel; y Ema, dirigida por Pablo Larraín, que se ha presentado en festivales como Sundance, San Sebastián o Venecia y por la que ha recibido el Premio Sant Jordi a la Mejor Actriz Extranjera.
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